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流感季抗病毒不只有奥司他韦

发布时间:2022-01-13   浏览次数:

  流行性感冒病毒根据其核蛋白 (nucleo protein,NP) 和基质蛋白 (matrix protein,MP) 抗原决定簇的不同,大致可分为甲型(A 型)、乙型(B 型)、丙型(C 型)。

  此外,2015 年在猪和牛体内发现的丁型流感病毒[1]暂无病例证实可感染人类,所以不在此讨论。

  一般,人类感染的流感病毒主要是甲型(A 型)流感病毒及乙型(B 型)流感病毒中的 Victoria 和 Yamagata 系。

  中国流感流行情况概要(第 49 周)显示[3]:今年监测到的流感病毒中 B 型 (Victoria) 占绝对优势,且耐药性监测显示,所有 B 型流感毒株均对神经氨酸酶(NA)抑制剂敏感。

  流感病毒表面的血凝素 (HA) 和神经氨酸酶 (NA) 在复制中各司其职,HA 主要负责粘附宿主细胞表面的唾液酸受体从而启动感染,待子代病毒在细胞表面组装完毕后,NA 则负责切割细胞与病毒之间的乙酰神经氨酸,从而使子代流感病毒从宿主细胞表面释放进而感染更多的细胞。

  因此,当流感病毒的神经氨酸酶受到抑制时,新合成的子代病毒将聚集在宿主细胞表面而无法释放,从而阻遏了下一步的扩散和感染新细胞[4]。

  NA 抑制剂是基于唾液酸的异构体 2,3-双脱氢-2-脱氧-N-乙酰神经氨酸 (DANA) 设计出来的。

  相比较最初的唾液酸异构体 DANA,扎那米韦有一个 4-胍基,而在奥司他韦中,4-胍基被 4-氨基取代,6-丙三醇被疏水的戊烷基取代,这种改造使二者对 NA 的结合能力比 DANA 提高了 1000 多倍,远远高于细胞表面的 N-乙酰神经氨酸,其结果是病毒的 NA 优先结合 NA 抑制剂类药物,无法与细胞和病毒之间的天然底物 N-乙酰神经氨酸结合,无法切割病毒与细胞之间的连接,导致子代病毒聚集在细胞表面无法释放,从而抑制其感染新的细胞[5]。

  目前,国内上市,临床应用的 NA 抑制剂有:奥司他韦、香港六会彩管家婆彩图,扎那米韦、帕拉米韦。他们各有特点:

  另有报道显示[12]扎那米韦的结构更像 NA 的天然底物,它与活性中心结合不需要氨基酸旋转,因此,对扎那米韦的耐药机制及耐药程度不同于奥司他韦。

  值得注意的是:扎那米韦只能在 7 岁以上的儿童及成人使用,主要是不适当的吸入会造成问题[12]。

  另外,2009 年在缺乏高质量循证依据的情况下,WHO 推荐双倍剂量奥司他韦治疗住院流感,但后来已经证实双倍剂量 NA 抑制剂治疗流感并未带来临床获益[14]。

  流感病毒复制高峰在 24-72 h 内,众多指南推荐奥司他韦应在 48 h 内使用[15-16]。但绝大部分流感患者从发病到入院时间超过 48 h,错过最佳治疗时间窗,因此延迟治疗(48 h 后使用)的疗效受到关注。

  现有证据已经证实季节性流感 2-5d 内抗病毒治疗仍存在一定获益。发病超过 5d 情况下,使用 NA 抑制剂似乎无明显临床获益。

  所有 NA 抑制剂仅对甲型和乙型流感病毒有效,且不能取代流感疫苗,其使用不应影响每年接种流感疫苗。

  所有 NA 抑制剂动物实验均为显示致畸毒性,www.40149.com,因其未对妊娠妇女进行对照试验,所以 FDA 分级均为 C 类。

  但上市后和回顾性观察监测报告的数据显示,妊娠期接受奥司他韦或扎那米韦治疗并没有导致不良妊娠转归,因此《流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识》推荐[19]妊娠女性确诊或疑似流感时应尽早开始抗病毒治疗。

  NA 抑制剂可有效缓解症状,显著缩短病程,对个人而言接种流感疫苗是最好的预防手段,如果不幸得了流感,结合病情尽早启动抗病毒治疗。

  临床使用 NA 抑制剂可能出现自我伤害、谵妄事件,建议对使用这类药物的儿童做好监护工作,便于及早发现不良反应,及早处理。

  同时,通过上述介绍可以看出,奥司他韦被广泛应用的主要原因是服用方便。它不是「神药」,不是治疗流感的唯一选择。

  其实 ,3 种 NA 抑制剂针对国内主要流感病毒均有较好疗效,但在控制耐药性方面扎那米韦、帕拉米韦或许更具优势。对于合并其他疾病的患者,比如肝肾功能障碍患者可选择扎那米韦;重症病例、无法口服给药患者也可以选择帕拉米韦。

  [19]中华医学会呼吸病学分会,中华医学会儿科学分会.流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识[J].中华医学杂志, 2016, 38(2):305-310.

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